皮肤局部外用制剂 Q3 等同性研究技术要点解析

皮肤局部用药泛指应用于皮肤表面，使活性成 分作用于皮肤或透过皮肤，产生局部治疗作用的药 物。此类药物有多种形式，如软膏、凝胶、乳膏、 乳液、溶液等，其中半固体剂型使用广泛 [1] 。皮肤 局用药发挥作用需要经过 4 个步骤 ：①药物释放 ；②药物通过渗透或扩散作用到达目标区域 ；③激活 预期的药理作用，发挥药效 ；④在目标组织中维持 一定药物浓度到一定时间，发挥稳定疗效 [2] 。半固 体制剂是复杂、同质或异质的制剂，药物溶解或分 散在载体中。其中，分散颗粒的大小和形状、内相 的液滴大小、多态性、各相之间的界面张力、活性 成分在各相之间的分配系数以及制剂的流变性质等 因素共同决定了药物的释放性能，进而影响药物的 安全性和有效性。美国 FDA 要求仿制药与原研制 剂 (RLD) 相比必须同时具有药学等效性 (PE) 和生 物等效性 (BE)。PE 的要求是 ：仿制药与 RLD 具 有相同的有效成分、含量、剂型，即定性 (Q1) 和定量 (Q2)与RLD相同[3] 。如果仿制药与RLD相比， Q1 和 Q2 不同，则申请人必须提供充分的证据证明 这种差异不会影响该产品的安全性和药效。 

基于制剂处方的 Q1 和 Q2 等同性，再结合皮 肤局部外用制剂微观结构和体外释放速率的一致性 (Q3)，SHAH 等于 2015 年提出了局部用药分类系 统 (topical drug classification system，TCS)[4] ，该系 统将皮肤局部外用制剂分为 4 类，如图 1 所示。如 果仿制药和 RLD 之间 Q1、Q2 和 Q3 都相同，则 仿制药可能实现生物等效性豁免 (TCS 1 类 )。在 TCS 理念中，某些辅料可能在局部传递、发挥作用 和随之产生的疗效中起到积极作用。但总体来看， 许多辅料是惰性的。如果仿制药和 RLD 之间 Q1、 Q2 不同，但在充分评估辅料的安全性和功效后， 可进行体外释放试验 (in vitro release test，IVRT)， 若仿制药和 RLD 之间的速率比值符合“非无菌半 固体制剂的按比例放大和批准后变更指南 (SUPACSS)”中的确定标准和置信区间，则可以实现生物等 效性豁免 (TCS 3 类 )。若皮肤局部外用制剂与参 比制剂的 Q3 不一致，则不符合生物等效性豁免条 件，需要进行体内等效性研究 ( 同时包含 TCS 2 类 和 TCS 4 类 )。 

图 1 外用制剂在 TCS 中生物等效性豁免的决策树 [4] 

Fig.1 Decision Tree in Granting Biowaivers for Topical Dosage Forms in TCS[4]

可见，TCS 肯定了 Q3 在局部给药制剂开发和产品质量评估中的绝对价值。同期研究也表明，Q3 能充分反映物质的微观结构、物质排列和制剂的聚 集状态[5—6] ，是制剂性能的综合体现。 1 Q3 与体外一致性评价 早在 1997 年，美国 FDA 就建议使用 IVRT 方 法进行半固体制剂批准后某些变更的体外一致性评 价，这些变更包括生产地点或过程变化、药品成分 和组成变化，或批量的变化 [7] 。2012 年，FDA 发 布了《阿昔洛韦乳膏研究指导原则草案》[8] ，首次 明确指出证明生物等效有体外研究和体内研究 2 种 方案可供选择。近年来，FDA 正逐渐接受体外研究 作为局部仿制药生物等效性评估的体内替代方法， 并陆续发布了阿昔洛韦软膏、甲硝唑乳膏、二十二 醇乳膏、克林霉素磷酸酯凝胶等外用制剂仿制药 开发指导原则 ( 草案 ) [9—12] ，允许仿制药与参比 制剂在 Q1 和 Q2 一致的前提下，通过 Q3 相关研 究，即特性表征、IVRT 和体外透皮试验 ( in vitro permeation test，IVPT) 证明两制剂的生物等效性。 在欧盟，如果关于仿制药质量、疗效和安全性 方面的研究均经过充分验证，某些情况下，可使用 动物或体外研究证明仿制药与参比制剂的生物等效 性 [13] 。

2018 年 7 月，我国药品审评中心 (CDE) 发布了《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求 ( 征求意见稿 )》[14] ，体外等效性评价方法中明确规 定 ：半固体制剂 ( 如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等 ) 在主要质量特性一致的基础上，可通过体外释放对 比和透皮吸收对比试验来评价仿制药和参比制剂的 质量和疗效的一致性。如二者体外释放及体外透皮 吸收均一致，可不要求进行非临床研究和临床试验。

不难看出，国内外药品监管机构对体外一致 性的评价考虑不尽相同，但伴随对皮肤局部外用仿 制药审评要求的深入认知，各监管机构均倾向于与 FDA 保持一致，即对于局部外用仿制药，仅保证 PE是不够的，应保持最大程度的Q1、Q2 和Q3 等同。 《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则 ( 试行 )》 中明确指出，在有充分的依据证明仿制药与 RLD 的 Q1 和 Q2 一致，且 Q3 也一致的情况下，可基于 国外先进监管机构对该具体品种的生物等效性指南 相关要求，提出临床豁免申请 [15] 。 

2 Q3 等同性研究的考察内容 基于文献综述 [16] ，Q3 等同性比较包括 ：物 理化学特性 (physicochemical characterization) 的可 比性、物理和结构的相似性 (physical and structural  similarity)、物化或微观结构特性 (physicochemical/ microstructural characterization) 的可比性。 结合国内外监管机构相关指导原则要求，常规 皮肤外用制剂 Q3 考察的质量属性一般包括但不限 于以下项目：外观、药物晶型、粒度分布、液滴粒径、 流变特性、pH 值、黏度、含量均匀度、IVRT 和 IVPT 等。其中，流变学、黏度、粒径、晶型或晶 癖表征等均属于 Q3 的关键质量属性 (critical quality  attribute，CQA) ；IVRT、IVPT 评价则能显示出仿 制药与 RLD 的制剂功能特征差异。以下将简单阐 述 Q3 中的 CQA 研究项目、IVRT 和 IVPT 的方法 开发及验证要求。 

3 技术要点解析 

3.1 流变学试验方法的建立与方法学研究 

半固体制剂的流变学性质是产品关键物料属性 (critical material attribute，CMA) 和关键工艺参数 (critical process parameter，CPP) 的综合结果，反映了制剂的微观结构，对药物从制剂中的释放、皮肤 渗透以及皮肤滞留有重要影响，还影响制剂稳定性 和患者顺应性 [3,17—18] 。因此在半固体制剂的仿制药 开发中，流变学在保证产品质量和保持与原研制剂 的一致性方面起着关键作用。FDA 自 2016 年发布 《阿昔洛韦乳膏研究指导原则草案》后，陆续发布 了多个特定的局部外用半固体制剂的仿制药开发指 南，其中理化性质及微观结构对比部分均包含了流 变学行为的表征。EMA 于 2018 年发布的《局部外 用产品质量和等效性指南》中建议的流变学评价方 式与 FDA 相似，此外在扩展药学等效接受标准中 做了限度规定。CDE 于 2021 年 3 月发布的《皮肤 外用化学仿制药研究技术指导原则 ( 试行 )》中亦 指出，应参考上述指导原则，对仿制药与参比制剂 的流变特性 ( 包括剪切应力与剪切速率的完整流动 曲线、屈服应力和蠕变试验、线性黏弹性响应 ) 进 行对比研究。主流监管机构对流变学的研究内容要 求如表 1 所示。

表 1 FDA、EMA 以及 CDE 对局部外用半固体制剂仿制药流变学研究内容的阐述 

Tab.1 Guidelines on Rheological Behavior Characterization of Generic Topical Semisolid Drug Products by  FDA, EMA and CDE

3.1.1 方法开发要点 

尽管已有较多关于半固体制剂流变学测定的文 献报道，但测定方法仍缺乏标准化开发和验证程序， 且流变学参数有多种定义和表征方式。以下将对指 导原则中主要流变学参数和要求进行相应的要点 阐述。

流动曲线 (flow curve) 一般使用速率控制型仪 器进行测定，在一定温度下，控制剪切速率在一定 范围内变化，记录黏度或剪切应力的响应，通常绘 制剪切应力或黏度相对于剪切速率的双对数曲线， 可更清楚地展现屈服应力及流动特性的变化[3,19] 。

通常采用流动扫描 (flow sweep) 测量模式获得 完整的稳态流动曲线。剪切速率的设定范围应充分 考虑产品贮存和使用时可能经历的受力程度，如将 制剂从内包装容器中挤出或涂布于皮肤上时，所施 加的力因人而异，因此在仪器扭矩允许情况下尽量 选取较宽的剪切速率范围，如 10–4 或 10–3 s –1 至 100 s–1 。在低和高剪切速率下，制剂分别处于几 乎不流动和类似牛顿流体流动状态时，以黏度为响 应的流动曲线会呈现平台段 ( 应力对应变的曲线为线性 )。对于无法测得平台段的制剂，如内部结构 较松散的半固体制剂在很小的剪切速率下即开始流 动 [20] ，稳态流动曲线可能无法确定流动起始点， 此时可采用流动斜坡 (flow ramp) 测量模式并结合 其他流变参数进行表征。 

受试和参比制剂的流变特性可通过比较流动曲 线的形状及特定剪切速率下的黏度来评价。结合制 剂本身的性质和贮存、使用情况，应在设定的剪切 速率范围内选择低、中和高剪切速率对应黏度值 ： 低到中剪切速率下的黏度与制剂从包装材料中被挤 出的难易程度相关，中到高剪切速率下的黏度则 与制剂使用时的涂展性有关 [21] 。例如设定范围为 10–4 ～ 100 s–1 时，宜选择 0.001、1 和 56 s–1 作为 低、中和高剪切速率，将对应的黏度值与参比制剂 进行比较 [22] 。根据 EMA 指导原则的要求，应力对 剪切速率的流动曲线应包含剪切速率增加和减少的 部分，即剪切速率从低到高、再从高到低阶段产生 的上升和下降段的流动曲线。“上”“下”曲线形成 的回环通常被称为“触变环”[23] 。触变环面积是制 剂触变性的度量，因此通过比较触变环的轮廓和面 积可评估受试和参比制剂内部结构的相似性。

屈服应力 (yield stress) 是指制剂开始流动的临 界应力。在该值以下，制剂主要呈现弹性性质，高 于该值时制剂呈塑性流动。屈服应力可反映制剂的 贮存稳定性并决定了患者使用时的感官特性。半固体制剂的屈服应力应足够大，从而防止自身质量引 起的流动，但同时也不应过大而难以在皮肤上涂抹 均匀。屈服应力可通过不同的测量方式获得，主要 有以下几种表征形式，见表 2。其中，线性黏弹响 应和剪切应力 - 剪切速率曲线较为常用。还可采用 剪切应力的平方根对剪切速率的平方根绘制曲线 (Casson 曲线 ) 或剪切应力对剪切速率的平方根绘 制曲线 (Fitch 曲线 )，可更直观地获得屈服应力值。

表 2 屈服应力的不同测量方式 

Tab.2 Measurement Methods of Yield Stress

蠕变测试 (creep test ) 是考察半固态物质黏弹 性最简单的方法之一。一定温度下，突然对制剂 施加一个应力 (σ )，并在随后一段时间内保持不 变，柔量 ( J= 应变 / 应力，单位为 Pa–1 ) 随时间变 化的曲线称为蠕变曲线，应力消除后一段时间内的 柔量 ( JR)- 时间曲线称为蠕变恢复曲线。图 2 为黏 弹性物质典型的蠕变曲线，零时刻 (t=0) 瞬时增大的柔量 ( J0，可表示为瞬时模量 G0 的倒数 ) 代表弹 性结构的破坏 (rapid elastic response)，随后柔量 J 随时间延长而缓慢增加，代表进一步的结构破坏和 重整 (retarded response)，达到一定时间后，J 与时 间成线性，代表结构在该应力下达到稳态 (steady  state)。达到稳态后撤去应力，结构的弹性部分恢复， 蠕变恢复曲线呈现下降趋势，结构越接近完全恢复， 则 JR 值越小。蠕变测试中设定的应力如小于屈服应 力，则柔量只是时间的函数，与所施加的应力大小 无关 [24] ；如设定的应力大于屈服应力则结构会发 生不可逆破坏，表现为蠕变曲线急剧上升。蠕变测 试设定的时间长度应持续至达到稳态 ；可直接比较 受试和参比制剂的蠕变曲线，或者特定时间点的柔 量值。

图 2 黏弹性体系的典型蠕变 / 恢复曲线 [25] 

Fig.2 Typical Creep/Recovery Curve for  a Viscoelastic System[25]

线性黏弹性响应 (linear viscoelastic response) 是指通过振荡测试 (oscillation test) 可考察的半固 体制剂的黏弹性质。振荡测试可以各种形式进行， 如应变或扭矩 ( 应力 ) 扫描、频率扫描、温度扫描 和时间扫描。以应变扫描为例，在特定温度下，固 定频率 ( 通常为 0.1 或 1 Hz) 后测量黏弹性参数作 为应变的函数。在临界应变以下，动态黏度、储能 模量 (G')、损耗模量 (G'') 与时间 ( 或频率 ) 成线 性关系，该区域通常被称为线性黏弹性区域 (linear  viscoelastic region，LVR)。在该区域内，对微观结 构的扰动可瞬间恢复 ( 可逆过程 )。当应变超过临 界应变，结构开始被破坏，不再成线性关系。

3.1.2 方法学验证 

目前流变学测定方法尚无标准化验证程序。 SIMÕES等用1％氢化可的松乳膏作为模型产品[26] ， 尝试系统地验证试验装置和测量方法，包括精密度、 区分力和耐用性 ：①流变仪的验证，在 25 和 32 ℃ 下测定参考标准物 ( 牛顿流体 ) 的黏度分布，RSD 小于 15％ ；②日间精密度试验，在不同的 3 日内进 行 12 次流变测量，RSD 小于 15％；③区分力试验， 交叉比较含不同比例关键辅料以及不同制备工艺制 得制剂的流变学性质，如有显著差异，则表明方法 具有区分力；④耐用性试验，比较不同温度 (±2 ℃ )、 不同上样方式 ( 注射器或刮刀 ) 以及不同模具 ( 锥板或平行板 ) 下所得的数据，与标称方法所得平均 值的偏差小于 15％时可认为方法具有耐用性。

图 2 黏弹性体系的典型蠕变 / 恢复曲线 [25] Fig.2 Typical Creep/Recovery Curve for  a Viscoelastic System[25]

3.2 药物晶型及有关参数 

皮肤外用制剂的疗效与药物在制剂中的存在形 式密切相关，因此活性药物成分 (API) 的粒径及分 布、晶型、晶癖、在各辅料中的溶解度和分布均为 皮肤外用制剂的研究重点。药物的晶型决定了稳定 性、溶解度、生物利用度等理化性质，是直接影响 制剂临床疗效和安全性的重要因素 [27] 。

对于难溶性药物、混悬型半固体制剂而言，只 有分子态 API 才能进入病灶部位发挥疗效，因此 API 晶型和晶癖是制剂质量控制的 CQA 指标。常 规而言，监测混悬剂中固体 API 的晶型变化及粒度 分布时，需采用特定的处理技术来获得固态的 API， 首选粉末 X 射线衍射法 (powder X-ray diffraction， PXRD) 来研究 API 晶型。但皮肤外用半固体制剂 中药物的含量较低，可能无法检出相应的 PXRD 响 应 ；同时，此类制剂与传统的结晶固体不同，药物 均匀分布在油脂性或水溶性基质中，大多呈现无定 形态。利用共聚焦拉曼光谱技术 (confocal Raman  spectroscopy)，可以定位到半固体制剂中的 API， 直接采集对应位置处的信号，同时可减少其他附加 剂的干扰。拉曼光谱技术无需样品制备，属于对样品无损的原位检测技术。鉴于这些独特的优势，拉 曼光谱可为半固体制剂晶型问题的研究提供更为广 阔的思路和角度 [28] 。 

3.3 微观结构与粒子尺度 

通过查阅 RLD 的上市资料及逆向工程，可以 确定参比制剂中的组分种类及相关物化特性。若能 清楚了解 RLD 中 API 及辅料的分布方式、产品的 分层情况，则可倒推出制剂的大致生产工艺。乳膏 剂、乳剂产品为包含油、水两相的热力学不稳定体 系，制剂的液滴粒径等指标反映了处方工艺的合理 性，并可能会影响到药物的释放性能和经皮递送效 果。特别是对于微米、纳米尺度的乳膏剂和乳剂产 品，液滴粒径和分布对其质量和药效发挥具有重要 影响。

在半固体制剂微观结构的表征和粒子尺度的测 定中，遇到的最大挑战是需要开发一种合适的样品 制备技术，以满足以下要求 ：①能严格区分粒子或 液滴与制剂中的其他组分，以便得到准确的微粒计 数 ；②样品制备过程中的稀释、蒸发或其他操作不 改变粒子或液滴原本的分布 [29] 。

运用较多的检测技术包括光学显微方法、形 态定向拉曼光谱 (morphologically-directed Raman  spectroscopy，MDRS)、动态光散射 (DLS) 和激光 衍射 (LD)。其中，光学显微方法和 MDRS 法的测 量范围为 1 ～ 1 000 µm ；DLS、LD 方法分别适用 于测定 10 nm 至 10 µm、10 nm 至 1 mm 微粒的尺 寸和分布。表 3 总结了上述检测技术的优势、局限 和应用场景。在制剂工艺开发过程中，如果单一技 术不能准确地测定整体粒度分布，那么就需要 2 种 或多种技术联用，以完全确定描述局部用药的微观 结构和粒子尺度特性。

3.4 IVRT IVRT 

可以反映半固体药品物理化学性质的 变化，释药速度和程度是制剂性能的综合体现。 IVRT 包括流通池 (flow through cell) 法、Franz 扩 散池 (diffusion cells) 法、动态浸泡细胞 (immersion  cells) 法、改良的半固体容纳法、桨碟法等。其中， Franz 扩散池法最为简便和实用，因此通常用于外用制剂的药学质量控制，也可用于药品开发过程 中处方工艺的筛选研究。可参考 USP 42 一般章节 <1724> 半固体药物产品——性能测试中的通用操 作和方法，比较仿制药和RLD产品之间药物释放率。 以下对 IVRT 的方法开发和数据统计进行相应的要 点阐述。

3.4.1 IVRT 的方法要点 

IVRT 方法要点如表 4 所述，总体要求是能够 区分类似制剂中药物释放速率的差异。IVRT 方法 的区分能力可以用下述 3 个概念来描述 [9] 。①灵 敏度 ：IVRT 的灵敏度是指监测释放率变化的能力， 与制剂中药物的浓度相关 ；②特异性 ：IVRT 特异 性是指能够准确监测释放速率与制剂中药物浓度呈 比例变化的能力 ；③选择性 ：IVRT 选择性是指具 有足够的识别能力，能区分因处方中药物浓度的不 同、影响质量的辅料成分的改变及关键工艺参数的 变更而导致的释放速率差异。

3 不同检测技术的优势、局限和应用的总结 

Tab.3 Summary of Advantages, Limitations and Applications of Different Detection Techniques

表 4 IVRT 方法要点 

Tab.4 Main Points of IVRT Methods

3.4.2 IVRT 的数据统计 

体外释放数据比较应该分 2 步进行。第一阶段， 体外释放设备 (6 个扩散池 ) 应该运行 2 次，参比 制剂 (R) 和受试制剂 (T) 各产生 6 个斜率 [7,14] ，依 据 Higuchi 方程，该斜率即为制剂的释放速率。计 算 T/R 中药物的释放速率比值。当总体样本为 36 时，根据中位数置信区间的百分位专用公式计算得 到 90％置信区间的上限所在位次为第 29 位，置信 区间下限所在位次为第 8 位。把 T/R 的比值数值按 从小到大的顺序排列，如果 90％置信区间的计算结 果在 75％～ 133.33％的限度范围内，则视为 T 与 R 等效。

如果第一阶段测试不合格，则应该增加 4 次体 外设备 (6 个扩散池 ) 的运行，T 和 R 各增加 12 个 斜率，或共 18 个斜率 ( 即包括第一阶段的结果 )。 计算 T 和 R 的中位体外释放率比值的 90％置信区 间，如计算结果在 75％～ 133.33％范围内，则认为 通过了第二阶段测试。

3.5 IVPT

 IVPT 被广泛被用于皮肤外用半固体制剂处方 和工艺研究中，用以考察仿制药或处方工艺变更后产品与 RLD 在透皮吸收程度的差异。然而，FDA、 EMA 或 CDE 均尚未建立标准化的 IVPT 方法开发 和验证程序，以下将重点参考 FDA《阿昔洛韦乳 膏研究指导原则草案》、EMA《局部外用产品质量 和等效性指南》、CDE《皮肤外用化学仿制药研究 技术指导原则 ( 试行 )》，结合文献研究内容，对 IVPT 的研究内容进行总结归纳，详见表 5。 

3.5.1 IVPT的方法开发要点 

本课题组致力于经皮给药新技术的开发和制剂 研究，在皮肤模型的建立、筛选及皮肤的质控方面 积累了丰富的经验。猪皮模型中药物的渗透性较接近人体皮肤，因而具有一定的临床预测价值。但由 于皮肤的差异较大，皮肤的取样部位、新鲜度、厚 度和水分均会影响其渗透性。对影响皮肤渗透性的 关键属性进行研究，可以实现皮肤源头的质量控制， 从而提高 IVPT 方法的准确性以及重现性。IVPT 方 法要点总结见表 6。 

IVPT 方法的区分能力可以用下述的 2 个概念 来描述 ：灵敏度和选择性 [9] 。①灵敏度是指 IVPT 方法具有监测药物皮肤药代动力学变化的能力，与 药物递送系统相关。如果在 IVPT 方法中，透皮速 率曲线的变化趋势与药物剂量的变化趋势一致，则可认为该方法敏感。②在 IVPT 方法研究中，除应 评估受试产品和 RLD 外，还应使用已上市或单独 设计的第三种产品或配方进行平行评估，研究结果 可作为该方法具有选择性的数据支持。

3.5.2 IVPT 的数据统计 

以 Flux 或 J 相对于时间绘图，可得到经皮渗透 速率曲线，Jmax 记为最大经皮渗透速率。同时，用 A 相对于时间绘图，可得到药物的累积透过量曲线， Atotal 定义为试验结束时的总渗透量。 

应排除具有高变异性的制剂。FDA 和 EMA 相关指导原则中通常认为等效性的区间范围应为 80％～ 125％。其中，EMA 还要求提供 Atotal、皮肤 样品中滞留的药物总量 (Stotal) 和清洁或试验设备上 保留的药物量 (Rtotal)，药物的总回收率应为 90％～ 110％，以确定达到质量平衡。

参考 CDE《新注册分类的皮肤外用仿制药的技 术评价要求 ( 征求意见稿 )》，IVPT 的试验结果以 平均渗透率作为判定仿制药和 RLD 相似性的依据， 在规定的试验时间或渗透率达到平稳后的 1 个时间点和同一时间点渗透一半速率的时间点，若试验制 剂渗透率的变动等于或小于参比制剂渗透率的变 动，且仿制药与RLD的平均渗透率之比为0.7～1.3， 则视为二者等效。同时要求计算单位质量皮肤内的 药物含量 ( 皮内滞留量 ) 并进行比对。 

IVPT 的设计初衷是模拟局部外用制剂中 API 在生理条件下的经皮渗透过程，实际研究中应综合 参考国内外相关的指导原则要求，还需结合产品剂 型特点、作用部位和药效机制，进行科学全面的评 估，以保证测定结果准确可靠。

表 5 FDA、EMA 及 CDE 对局部外用半固体制剂仿制药 IVPT 研究内容的阐述 

Tab.5 Guidelines on IVPT of Generic Topical Semisolid Drug Products by FDA, EMA and CDE

表 6 IVPT 方法要点 

Tab.6 Main Points of IVPT Methods

4 总结 

本研究参考国内外相关技术指导原则及文献， 对皮肤局部外用制剂 Q3 中的 CQA、IVRT 和 IVPT 的评价方法进行了要点阐述。因皮肤外用制剂又可 以细分为软膏、凝胶、乳膏、乳液、溶液等，制剂 的主体基质、处方组成与剂型相关联。Q3 的相关 特性表征、CQA 研究、IVRT 和 IVPT 也会具有剂 型特性。在后续报道中将以案例的形式更加个性化 地进行分析和介绍。

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